定制各类格氏试剂

问题:关于交叉羟醛缩合(30分贴哦)
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提问:Ftian
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时间:2006-02-07 16:05:23  编辑    加入/取消收藏    订制/取消短消息    举报该贴    

各位大哥大姐,小弟想做如下反应:(交叉羟醛缩合)
Cl-CH2-CHO + CH3-CH2-CHO -------- Cl-CH2-CH=C(CH3)-CHO
(要求是产率大于45%,因为Cl-CH2-CHO 的价格较贵,所以想尽可能的得到Cl-CH2-CH=C(CH3)-CHO )
原料:
1 Cl-CH2-CHO 40%的水溶液 ;Cl-CH2-CHO只能买到40%的水溶液,并不好买纯品。想通过简单蒸馏要得到纯品不行,Cl-CH2-CHO 得沸点85度,40%的水溶液的沸程90-100度。蒸馏时还很容易氧化。且Cl-CH2-CHO 不太稳定,纯品也容易形成3聚体。所以都是配成水溶液卖的。如果容易得纯品,那Aldrich也不会只卖50%的货。
2 CH3-CH2-CHO 重蒸后的97%的丙醛

其它方法也可以。但要求1步反应,操作简单(什么绝对无水,低温等就不太想考虑了),原料或试剂价格便宜(哪个人想用贵东东了?)当然,产率能达到60%以上就比较好。

反应是个交叉羟醛缩合反应,理论上应该至少4种产物,产率应该较低。有哪位能想什么办法,比如在操作上,pH的控制上,投料上,反应温度上,加催化剂等方面提出什么高见;或者提供交叉羟醛缩合的相关资料亦可。如果小弟实验成功,定给高分。
谢谢。

[该帖子已被Ftian在2006-2-19 14:05:20编辑过]
回复人:nakata,▲▲▲▲▲ () 时间:2006-02-07 19:29:17   编辑 1楼
没什么大用
2-庚酮(2-Heptanone)别名甲基戊基酮(Methyl Amyl Ketone),简称MAK,是一种无色液体,微溶于水,能溶于醇、醚等有机溶剂,主要作为溶剂、精细化工产品等。MAK作为溶剂尤其适用于高固体含量、低粘度和高档涂料,加入MAK还能使涂料的流动性大大提高,是一种非常有市场前景的重要含氧溶剂。MAK对树脂、聚合物的溶解度较高,可以减少溶剂的用量。其挥发性低,只有较少量的溶剂挥发到大气中,常温下使用时无明显的工业毒害,因此被称为绿色环保型溶剂。特别是随着汽车工业的发展和对环保的更高要求,高档涂料、高固体含量的涂料必将得到进一步发展,MAK是这类涂料不可缺少的高附加值的新型溶剂,并已经在德国和美国等西方发达国家得到了广泛的应用,我国工业化生产仍为空白,研究和开发MAK具有广阔的开发应用前景。 1 制备方法 1.1 提取法 由丁香油或桂皮油提取而得。适用于实验室制备,由于天然资源有限,大规模工业化生产较为困难。 1.2 氧化法 以2-庚醇为原料经脱氢可制得MAK,可以采用CrO3等作为氧化剂。这种方法的原料2-庚醇的来源通常是由戊基溴化镁与乙醛反应,再经提纯而制得,或由甲基戊基酮与金属钠在醇溶液中作用而得。此2种方法原料昂贵、不易得,也不安全。所以用2-庚醇为原料制备MAK也很难工业化。 1.3 n-丁基乙酰乙酸乙酯法 从n-丁基乙酰乙酸乙酯出发,经脱羧反应而制得MAK,这是国内目前生产MAK的主要方法。 这种方法有2种工艺过程,都要经皂化、中和、蒸馏等步骤而制得MAK,操作安全,产率50%-60%左右。但由于所用的原料n-丁基乙酰乙酸乙酯需在高度无水的乙醇等有机溶剂中,由正丁基溴取代乙酰乙酸乙酯中的活泼α-H而制得,该原料不易得,成本较高,产品不能被广泛用作工业溶剂,主要用于生产试剂级MAK。此路线很适合在实验室制备MAK,例如,可采用乙腈为溶剂,在无水氟化钾作用下,正丁基溴取代乙酰乙酸乙酯中的活泼α-H,得到n-丁基乙酰乙酸乙酯,继而再经水解脱羧,即可制得MAK。 1.4 生物发酵法 早在20世纪60年代,就有了采用生物发酵的方法制得MAK的报道,进入80年代末和90年代初,有较多有关生物发酵法制备MAK的研究报道。 例如,维持pH值在5.5-7.0条件下,可以由辛酸在青霉属羊乳干酪截留孢子作用下发酵而制得MAK,加入葡萄糖或其他单糖等能刺激MAK的生成。也可以在水油2相体系中,由青霉属羊乳干酪截留孢子作用辛酸而制得MAK。而且C5-C9的甲基酮,都可以由相应的C6-C10脂肪酸,在青霉属羊乳干酪截留孢子作用下发酵制得。 藻酸钙截留孢子作用于辛酸也可以制得MAK,该反应是维持pH值在5.5的条件下,在无缓冲介质的反应器里进行。 紫色的红曲霉也可以将辛酸等短链脂肪酸,转变为相应的少1个碳的MAK等甲基酮,它的作用和青霉属羊乳干酪截留孢子的作用非常相似。 此外辛酸钠等脂肪酸盐也可以采用这种方法转变为MAK等甲基酮。 1.5 丁醛与丙酮法 由丁醛与丙酮交叉羟醛缩合制备MAK的方法,是近年来西方国家开发出来的已经大规模工业化生产的先进方法。主要经交叉羟醛缩合、脱水、催化加氢。 丙酮和丁醛是市场上有售的基本工业化工原料,由此路线合成MAK,成本较低,产品可广泛地用于工业溶剂。 世界上丙酮的最大生产商是Phenolchemie,约占世界总生产能力的19.7%,其次为shell公司,占世界总生产能力的15.1%,丙酮和丁醛生产的具体情况见表1。 表1 丙酮和丁醛的生产情况 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 品种 价格/元/t 产量/kt/a 主要生产厂家 ─────────────────────────────── 丙酮 约12000 全球:约5600 Phenolchemie、Shell、Sun和 EniChem等公司 我国:约310 北京燕山石化公司、上海 高桥石化公司和吉化公司 双苯厂等丁醛 约6000 100 吉化电石厂和齐鲁石化公 司等 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 1.5.1 丁醛、丙酮缩合技术路线 1.5.1.1 催化剂的选择 羰-羰缩合反应,最重要的是催化剂的选择,其他因素还有如反应温度、溶剂等。用丙酮和丁醛交叉羟醛缩合制备MAK的路线,催化剂种类及其用量也是最重要的因素。 在缩合反应中,最常用的催化剂有氢氧化钾、氢氧化钠等碱性催化剂,此外还有伯胺、仲胺、醇钠和相转移催化剂等。酸性催化剂有硫酸、盐酸、草酸、醋酸、苯磺酸,以及各种路易斯酸,如氯化铝、三氟化硼等。此外还有固体碱催化剂,例如离子交换树脂、活化的水滑石都是羰-羰缩合的催化剂。碱金属氧化物也是一种常用的固体碱催化剂,例如,氧化镁就是一种常用的碱金属催化剂。 由丙酮和丁醛3步法制备MAK,由于丁醛的α-H活性较强,易发生自身缩合生成副产物,丙酮的α-H活性较弱,不易进攻丁醛而得到目的产物,为了提高目的产物的转化率,宜采用碱性较强的催化剂,如碱性较大的NaOH水溶液,并在反应体系中加入丁醛之前,先加入NaOH和丙酮的混合物,使NaOH对丙酮分子充分作用,使丙酮分子活化。这是因为碱性强的催化剂对不同活性的α-H的选择性不如弱碱敏感,这样可以降低由于丁醛的α-H活性较强而易发生自身缩合的负面效应的影响。同时采用丙酮过量的方法,以减少副反应的发生,提高目的产物产率。 1.5.1.2 交叉羟醛缩合 (a)碱催化缩合 丙酮在碱性催化剂(NaOH水溶液)作用下,与丁醛进行交叉羟醛缩合反应。反应机理是在碱的作用下丙酮失去一个α-H,形成α-碳负离子(慢,速率控制步骤),然后碳负离子进攻丁醛带正电荷的碳原子(快)。 (b)副反应及其控制 主要副产物有2-乙基-3-羟基己醛和二丙酮醇,在反应体系中加入氯化锌有利于抑制副反应,因为Zn2+等阳离子可以起稳定羟醛缩合产物的作用。 因为除了丁醛带正电荷的碳原子和丙酮的α-C-之间能进行交叉羟醛缩合反应外,丁醛分子之间也可以发生自身缩合反应,这是最主要的副反应,同时还会有丁醛的多聚物产生。而且丁醛的自身缩合比丁醛与丙酮的交叉羟醛缩合容易进行,这就要求丙酮相对过量,把丁醛缓慢滴加到丙酮和碱的混合溶液中,以维持丙酮大大过量于丁醛,以减少丁醛的自身缩合。以适量的丙酮稀释丁醛之后再将混合液滴加到反应体系,可以避免滴加丁醛时丁醛的局部过量,能更好地防止丁醛的自身缩合。 丁醛的自身缩合是不可逆的,产物很容易脱水,在常温和碱性条件下就能脱水,这样时间越长,随着整个反应体系内平衡的移动,丁醛自身缩合的产物就会越来越多,同时丁醛的三聚物等付产物也随之增多,这样就降低了目的产物的产率,所以要在达到最大转化率之时,及时加入酸液中和掉碱催化剂,中止反应继续进行。 在这个体系中,由于碱的存在,丙酮自身缩合生成二丙酮醇的副反应也是不可避免的,但酮对碱的敏感性比醛差,自身缩合比较慢,它的转化率较低,同时这还是可逆反应,在中性条件下又还原为丙酮,便于回收。其实二丙酮醇同时也是一种有用的副产品。 酮的羰基在一般碱或酸的催化下,几乎不能和醛的α-C-缩合成α、β-不饱和醛,在此,反应体系中极少含有丁醛α-C-进攻丙酮带正电荷的碳原子的产物。 (c)其他影响因素 除催化剂之外,反应温度和原料配比等条件,也是重要的影响因素。催化剂的活性和温度密切相关,通常的脂肪族羟醛缩合温度一般为5℃左右。温度低了影响反应速度和转化率,对于反应中间体,温度高了还会导致深度反应,产物的颜色也会加深,由于缩醛生成反应的活化能较高,温度高了醛的三聚物等副产物也会增多。本反应较适宜的温度为15℃左右。原料的加入量也是重要的影响因素,加入过多的丙酮不利于产物的分离和剩余丙酮的回收,丙酮的加入量不足会降低丁醛的转化率,本反应较为合适的原料配比是:丙酮:丁醛=5:1(摩尔比)。


回复人:flychem, () 时间:2006-02-07 20:20:08   编辑 2楼
建议先用LDA一类的强碱将丙醛做成烯醇盐再与氯乙醛反应,这样可以把反应引向目标产物的生成。
我基本没有做过这类反应,具体操作就不好给你指导了,以上只是理论。
还是多查查相关文献吧,这是一类很成熟的反应,应该有许多人做过类似的。


回复人:czbzyh99,▲▲▲▲ (专业销售离子交换树脂催化剂、可提供乙酸乙酯成套技术。) 时间:2006-02-08 09:30:07   编辑 3楼
你可借鉴甲缩醛的工艺来做,甲醇与甲醛先缩合,再分解可得高纯甲醛。
经论证,如果可行的话,我可以给你提供用于甲缩醛的催化剂。


回复人:chimeralu, (拼命在一线工作,大量地阅读文献.) 时间:2006-02-09 14:51:37   编辑 4楼
flychem说的很有道理,强碱成烯醇盐,再在低温下控制滴加加成,选择性应该会好一些。不过用强碱,水要先除去。

[该帖子已被chimeralu在2006-2-9 14:54:40编辑过]


回复人:Ftian,★★ (资料请发到我的邮箱里,这里封纳米盘。) 时间:2006-02-10 10:59:54   编辑 5楼
用LDA也不大可能,市场上都卖40%的水溶液,很难买纯品啊。
除水也难啊,小弟不才,小弟只知道精馏可以。但实验室没那装备。
因为是水溶液,所以生成缩醛大概也是不稳定的,还是谢谢1,2,3,4楼的帮助,很感激。



回复人:Ftian,★★ (资料请发到我的邮箱里,这里封纳米盘。) 时间:2006-02-13 17:21:52   编辑 6楼
还有高人回答么?


回复人:yp_cas,▲▲▲▲▲ (Palytoxin) 时间:2006-02-13 21:53:19   编辑 7楼
其实我觉得LDA不一定是必须的,丙醛a-位的的氢应该没有那么难拔掉,而且用这类有机碱对水太敏感,你可以考虑是否可以做成烯醇硅醚,然后再与Cl-CH2-CHO 缩合,同时尽可能的减小反应物的浓度可以有效的抑制自身缩合,如果一定要用LDA,那么就多次空气置换,加处理好的THF在低温下反应.


回复人:Ftian,★★ (资料请发到我的邮箱里,这里封纳米盘。) 时间:2006-02-13 21:59:15   编辑 8楼
做成烯醇硅醚成本高么?烯醇硅醚在水中稳定么?


回复人:yp_cas,▲▲▲▲▲ (Palytoxin) 时间:2006-02-14 11:59:07   编辑 9楼
水中还是稳定,但是对强酸碱敏感,所以具体反应条件还需要有文献支持


回复人:Ftian,★★ (资料请发到我的邮箱里,这里封纳米盘。) 时间:2006-02-14 21:48:35   编辑 10楼
感谢 yp_cas.烯醇硅醚的价格具体是多少呢?如500g?1kg?多少?


回复人:wang79,▲▲▲ (快乐的学习才能有所收获,而有所作为是人生的最高境界。) 时间:2006-02-15 10:06:02   编辑 11楼
实验嘛,就该多试!


回复人:Ftian,★★ (资料请发到我的邮箱里,这里封纳米盘。) 时间:2006-02-16 13:19:48   编辑 12楼
唉。我的问题怎么就没人答呢?


回复人:luoning610, (DICP研究生) 时间:2006-02-16 13:26:39   编辑 13楼
你的问题分太少!


回复人:Ftian,★★ (资料请发到我的邮箱里,这里封纳米盘。) 时间:2006-02-16 13:28:15   编辑 14楼
你不会眼花了吧?


回复人:Ftian,★★ (资料请发到我的邮箱里,这里封纳米盘。) 时间:2006-02-16 13:58:14   编辑 15楼
小弟做了几次,用CH3COONa做碱,温度60-80度,发现有粘稠的液体,红棕色,并不是产物,是否是温度高了?


回复人:方无忧,★★ (有机化学是我的职业。金属有机化学是我的方向。成为一个科学家是我的理想。) 时间:2006-02-17 00:01:43   编辑 16楼
烯醇硅醚是个好办法。可以自己合成,通用的方法是在Et3N做碱的情况下,用Me3SiCl合成。

烯醇硅醚的好处,在于使得丙醛预先形成亲核试剂,抑制氯乙醛在碱中作为亲核试剂的可能。实际上,氯乙醛的质子酸性比丙醛强,很容易先脱去质子,所以收率会很低。

烯醇硅醚的另外一个好处,是可以在酸性条件中实现缩合,通常用lewis酸,BF3是最常用的。酸性条件下,氯乙醛的酸性质子可以得到更好的抑制。

建议楼主在细查相关具体操作以后,选用该路线。

LDA成本太高,而且对水过于敏感。lewis酸催化也要尽可能除水,但是比起LDA,还是宽松很多了。




回复人:chimeralu, (拼命在一线工作,大量地阅读文献.) 时间:2006-02-17 14:56:31   编辑 17楼
楼主是用乙醇钠吧?碱性不够,LDA贵,那用丁基锂也应该可以的。
丙醛与丁基锂在-78度下预先成烯醇盐,氯乙醛环己烷带去水(没查过,自己查查看如何除水)后在干燥,低温下滴加反应。
二氯甲烷极性比四氢呋喃小,用二氯甲烷可能会好些。


回复人:qyl1970, (专注于有机合成,接受公斤级化合物定制。) 时间:2006-02-17 15:47:59   编辑 18楼
方法可生性有问题吧.在强碱下,氯能保住吗?我觉得氯首先可能被取代.应该考虑一下别的路吧!


回复人:qyl1970, (专注于有机合成,接受公斤级化合物定制。) 时间:2006-02-17 16:01:21   编辑 19楼
请参考一下EP803493,好的话多多加分哟!!!


回复人:upstart, (药物设计及合成,感兴趣精细化工) 时间:2006-02-19 03:59:51   编辑 20楼
My advice is
1 Under N2 protection, CH3CH2CHO(1 eq) solution in THF or ether was dropwise added to LDA (1.05 eq) solution in THF or ether at -78C
2. stirring for 30min at -78C
3. ClCH2CHO(1 eq) was added to the reaction mixture. at -78C
stirring for 2 hours at -78C
4. pH=3 buffle was added
5. washed with pH=3 buffle and extract with ether
6. dry over MgSO4
7. remove solvent under reduced pressure.
The product is ClCH2CHOHCH(CH3)CHO.

ClCH2CHOHCH(CH3)CHO from last step was dissolved in CH2Cl2. Under N2 protection, cooled down to 0C. MsCl(CH3SO2Cl)(1.3) was added. Then Et3N ((CH3CH2)3N, 1.1eq) was added. after 30 min agitation, washed with pH=3 buffle and extract with ether. After removal of ether, the crude product was obtained. You can get the desired product by distillation.


回复人:upstart, (药物设计及合成,感兴趣精细化工) 时间:2006-02-19 04:03:07   编辑 21楼
One more thing, You have to get pure ClCH2CHO by distillation. The procedure mentioned above need anhydrous ClCH2CHO.




回复人:Ftian,★★ (资料请发到我的邮箱里,这里封纳米盘。) 时间:2006-02-19 14:07:33   编辑 22楼
感谢各位了,我可能没说清楚:
Cl-CH2-CHO 40%的水溶液 ;Cl-CH2-CHO只能买到40%的水溶液,并不好买纯品。想通过简单蒸馏要得到纯品不行,Cl-CH2-CHO 得沸点85度,40%的水溶液的沸程90-100度。蒸馏时还很容易氧化。且Cl-CH2-CHO 不太稳定,纯品也容易形成3聚体。所以都是配成水溶液卖的。如果容易得纯品,那Aldrich也不会只卖50%的货。
其它方法也可以。但要求1步反应,操作简单(什么绝对无水,低温等就不太想考虑了),原料或试剂价格便宜(哪个人想用贵东东了?)当然,产率能达到60%以上就比较好。



回复人:qyl1970, (专注于有机合成,接受公斤级化合物定制。) 时间:2006-02-21 13:41:33   编辑 23楼
通点氮气保护一下.估计反应过程中氧化了.另外考虑对产物蒸馏一下,看看是否可以得到产品.


回复人:Ftian,★★ (资料请发到我的邮箱里,这里封纳米盘。) 时间:2006-02-21 15:27:45   编辑 24楼
是保护的。氧化应该几乎没有。今天蒸了。老天保佑了。


回复人:Ftian,★★ (资料请发到我的邮箱里,这里封纳米盘。) 时间:2006-02-22 21:14:02   编辑 25楼
没有得到产品。
高手出来啊,a-B不饱和羰基化合物容易聚合么?



回复人:Ftian,★★ (资料请发到我的邮箱里,这里封纳米盘。) 时间:2006-02-23 20:37:19   编辑 26楼
没有得到产品。
高手出来啊,a-B不饱和羰基化合物容易聚合么?



回复人:Ftian,★★ (资料请发到我的邮箱里,这里封纳米盘。) 时间:2006-02-24 22:42:30   编辑 27楼
没有得到产品。
高手出来啊,a-B不饱和羰基化合物容易聚合么?




回复人:tgren1999, (选择了化学,希望能携手做得更好) 时间:2006-02-25 16:53:20   编辑 28楼
我以前做过交叉羟醛缩合反应,采用封管加热的办法,只是你的这两个底物反应,由于Cl的电负性大,Cl-CH2-CH=C(CH3)-CHO 只能是副产物。你从反应的历程方面去考虑考虑看。


回复人:Ftian,★★ (资料请发到我的邮箱里,这里封纳米盘。) 时间:2006-02-25 22:54:46   编辑 29楼
我知道照一般的做法肯定是副产物.所以我才问问有没有好方法.
谢谢你.请问"封管加热的办法"怎么做的?感谢!



回复人:Ftian,★★ (资料请发到我的邮箱里,这里封纳米盘。) 时间:2006-02-26 14:28:23   编辑 30楼
我知道照一般的做法肯定是副产物.所以我才问问有没有好方法.
谢谢你.请问"封管加热的办法"怎么做的?感谢!
高手呢?




得分人:nakata-1,flychem-1,czbzyh99-1,chimeralu-1,yp_cas-1,方无忧-2,qyl1970-3,upstart-2,ecustlian-1,edwin-1,


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